jueves, 10 de marzo de 2016

Sindrome metabolico medico online

El síndrome metabólico (SM) 

Corresponde a la asociación de una serie de anormalidades metabólicas que determinan un mayor riesgo de padecer enfermedad cardiovascular y diabetes mellitus (DM) en el individuo afecto1-4.
Obesidad central, hipertensión arterial, dislipidemia y alteración del metabolismo de los hidratos de carbono son condiciones que se asocian frecuentemente, por lo cual se ha buscado un sustrato que explique su relación. Si bien existe amplia controversia respecto a la real existencia del SM como entidad patológica y a la utilidad de un enfoque terapéutico particular , recientes avances en el conocimiento de este síndrome permiten plantear una patogenia común, reconociendo a la obesidad abdominal como una condición fundamental en su desarrollo, por medio de una serie de mecanismos que interrelacionan sus distintos componentes5.
En la presente revisión se discutirán el rol del SM como factor de riesgo cardiovascular (FRCV) y la importancia de la obesidad central en su patogenia, estableciendo un fundamento lógico y racional sobre el cual basar las diferentes intervenciones terapéuticas en los pacientes con SM.



DEFINICIÓN Y PREVALENCIA
La definición del SM varía según los distintos consensos internacionales. Cuatro grupos han planteado criterios diagnósticos: la Organización Mundial de la Salud (OMS), el Grupo de Estudio para la Resistencia a la Insulina (EGIR), el consenso del National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III (NCEP ATP III) y el consenso de la Federación Internacional de Diabetes (IDF)4. En general, mantienen los criterios, pero discrepan en su medición y puntos de corte. Los consensos de la IDF y del NCEP ATP III son los más utilizados y difundidos. Este último requiere la presencia de al menos 3 de los siguientes 5 criterios para el diagnóstico: Obesidad central, elevación de triglicéridos, C-HDL bajo, hipertensión arterial y alteración de la glicemia de ayunas (mayor a 110 mg/dl), sin establecer categorías entre los factores3. Posteriormente, la American Heart Association/NationalHeart, Lung and Blood Institute (AHA/NHLBI) sugirió considerar 100 mg/ di como punto de corte para la glicemia de ayunas1. La Federación Internacional de Diabetes (IDF) establece como requisito básico la presencia de obesidad central y la medición de la circunferencia abdominal6 (Tabla 1).


EL SÍNDROME METABÓLICO COMO FACTOR DE RIESGO CARDIOVASCULAR
Se ha demostrado la asociación del SM con un mayor riesgo de desarrollar enfermedad cardiovascular. El estudio DECODE, en pacientes con SM no diabéticos, mostró riesgos ajustados mayores de enfermedad cardiovascular (OR 2,26 para hombres y 2,78 para mujeres) y de muerte (OR 1,44 para hombres y 1,38 para mujeres)10. En el estudio INTERHEART, distintos componentes del SM, como dislipidemia aterogénica, hipertensión arterial, DM y obesidad abdominal fueron reconocidos como factores de riesgo cardiovascular (FRCV) independientes a nivel poblacional, y su asociación determinó un riesgo mucho mayor11.
En un metaanálisis reciente, con 172.573 pacientes, se concluyó que hay un riesgo cardiovascular y de muerte significativamente mayor en personas con SM y que éste no es solamente explicable por sus componentes por separado. El mayor problema de este metaanálisis es la heterogeneidad en las definiciones de SM de los trabajos incluidos12.
La Asociación Americana de Diabetes reconoce que algunos FRCV tienden a asociarse, pero plantea la falta de evidencia respecto a si en el SM "el total es más que la suma de las partes"13. Gerald Reaven ha planteado dudas acerca de la utilidad y la capacidad predictiva del diagnóstico de SM. Considera la medida de la circunferencia abdominal inadecuada para evaluar grasa visceral y cuestiona la utilidad de hacer el diagnóstico de SM, ya que cree que no tiene implicancias terapéuticas14-16.
Independientemente de la utilidad del diagnóstico del SM, un enfoque global del paciente, considerando a la obesidad como un factor esencial y orientado a intervenciones sistémicas que logren identificar y reducir en conjunto estos FRCV, representa un acercamiento racional y necesario para alcanzar el objetivo de una prevención cardiovascular adecuada.


SÍNDROME METABÓLICO Y DIABETES MELLITUS
La existencia de SM y DM como entidades independientes es motivo de constante controversia, cuyo análisis sobrepasa los objetivos de este artículo17. Cabe mencionar que las discrepancias son motivadas en parte por la heterogeneidad de los criterios diagnósticos de SM, ya que unos excluyen a la DM como requisito para el diagnóstico, mientras otros sólo requieren la existencia de glicemia de ayuno alterada, sin especificar un valor superior (con la consiguiente inclusión de pacientes diabéticos) (Tabla 1). A su vez, en pacientes que cumplen los criterios de SM, pero que no tienen DM, el riesgo de desarrollar esta enfermedad está aumentando alrededor de 6 veces18. Por otra parte, en un análisis post-hoc del Verona Diabetes Complications Study, la presencia de SM en individuos diabéticos fue un FRCV independiente, al aumentar en cinco veces los eventos cardiovasculares19.


FlSIOPATOLOGlA
Uno de los sustentos de la existencia del SM como entidad clínica es una patogenia común para la mayoría de los casos, si bien esto no constituye una condición sine qua non para el diagnóstico de SM4.
Inicialmente se consideró al SM como la expresión fenotípica de la resistencia a la insulina (RI). Ésta corresponde a una respuesta subnormal del organismo a la acción insulínica en los tejidos periféricos. Secundario a la RI, las células 8 pancreáticas aumentan su secreción de insulina compensatoriamente, produciendo hiperinsulinemia, la cual se pensó era responsable de muchos de los fenómenos encontrados en el SM20,21.
Actualmente, la visión fisiopatológica del SM ha cambiado, racionalizando y justificando nuevas intervenciones terapéuticas. Los principales conceptos en la patogenia del SM son:
A. Considerar a la obesidad como el eje central patogénico del SM y a la RI como una consecuencia de ésta. B. Reconocer al adipocito como una célula inflamatoria y directamente contribuyente a la génesis del SM. C. Considerar los efectos biológicos no clásicos de la insulina, que explican muchas de las alteraciones observadas en el SM.
A. Obesidad y síndrome metabólico. El tejido adiposo en los obesos es insulinorresistente, lo que eleva los ácidos grasos libres (AGL) en el plasma. Éstos tienen un efecto directo en los órganos diana de la insulina, como hígado y músculo, mediante acciones específicas que bloquean la señalización intracelular del receptor de insulina22. Este fenómeno, conocido como lipo-toxicidad, sería responsable de la RI en estos órganos y la falta de regulación pancreática a la glicemla elevada23,24. Además, los AGL serían capaces de aumentar el estrés oxidativo, el ambiente proinflamatorio sistémico y disminuir la reactividad vascular24. Los AGL, a través de la inhibición de la acción insulínica, determinan una supresión insuficiente de la lipasa hormonosensible del adipocito, mayor incremento de AGL y autoperpetuación del ciclo.
En los pacientes con SM el tejido adiposo es de predominio central, asociado a mayor cantidad de grasa visceral comparado con la distribución periférica de ésta . Los adipocitos de la grasa visceral son metabólicamente más activos, liberando mayor cantidad de AGL26 y citoquinas inflamatorias que drenan directamente al hígado a través de la circulación portal.
B. El adipocito como célula inflamatoria. El estado proinflamatorio asociado a la obesidad (y por tanto al SM) se explica por la presencia de células inflamatorias entre las células adipocitarias y por la actividad inflamatoria propia de los adipocitos. Se ha observado un aumento de moléculas como el factor de necrosis tumoral α (FNT-α), inhibidor del activador del plasminógeno 1 (PAI-1), interleuquina 6 y leptina y disminución de la adiponectlna28, las cuales tienen la capacidad de modular reacciones inflamatorias, trombóticas y vasoactivas.
El efecto de las citoquinas inflamatorias sobre la sensibilidad insulínica es conocido. El FNT-α produce una fosforilación anormal del sustrato del receptor de la insulina (IRS), que a su vez produce una nueva fosforilación en un sitio incorrecto del receptor de insulina (serina en lugar de tirosina) y con esto una alteración en su transducción29. El mecanismo por el cual las citoquinas inflamatorias alteran la fosforilación normal del receptor de insulina es mediante la activación de "Suppressor of cytokine signalling 3" (SOCS-3), una proteína capaz de interferir con dicha fosforilación y también degradar al IRS30.
La adiponectina es una citoquina antiinflamatoria producida exclusivamente por los adipocitos. Es capaz de aumentar la sensibilidad a la insulina e inhibir varios pasos en el proceso inflamatorio. También disminuiría la producción hepática de glucosa y la lipólisis. La disminución de adiponectina se asocia, en modelos experimentales y clínicos, con SM y progresión de enfermedad cardiovascular31.
Los alimentos también se han involucrado con el estado proinflamatorio asociado a la obesidad. Aijada y cols32mostraron que la ingesta de un menú de comida rápida era capaz de producir un estado proinflamatorio a través de la activación del factor nuclear kappa B (FN-kB). Esto mismo se ha repetido al realizar una infusión intravenosa de triglicéridos en sujetos sanos28. Desde este punto de vista, parece razonable plantear que una disminución en la ingesta calórica podría disminuir el estado proinflamatorio y de estrés oxidativo33 


C. Efectos no clásicos de la insulina. La insulina posee efectos vasodilatadores, antitrombóticos, antiinflamatorios, antioxidantes y natriuréticos, los que se verían alterados en caso de RI22. Estos efectos explican algunas de las alteraciones observadas en el SM, especialmente en cuanto al mayor riesgo atero-trombótico. Así, la RI se transforma en un estado capaz de determinar un mayor riesgo de eventos cardiovasculares per se y no sólo asociado a los FRCV independientes. Las consecuencias sistémicas de la RI determinan un aumento de las especies reactivas de oxígeno y disminución de la actividad de la óxido nítrico sintetasa endotelial (eNOS). Esto se acompaña de aumentos a nivel local y sistémico en endotelina y angiotensina, potentes moléculas vasoconstrictoras e inflamatorias, que también están involucradas en la generación de estrés oxidativo34. Lo anterior conduce a un estado inflamatorio crónico en la pared vascular y a disfunción endotelial, que finalmente determinará la ateromatosis y el eventual episodio agudo de la placa35.
D. Factores genéticos. Explicarían la RI en individuos no obesos, poblaciones asiáticas y parientes directos de personas diabéticas. El polimorfismo de la "Fatty Acid Binding Protein 2" (FABP2) es uno de los genes candidatos que han sido asociados con RI y obesidad36. Esta proteína participa en el transporte de ácidos grasos de cadena larga a nivel intestinal. Los portadores de un alelo específico (Thr54) en FABP2 tienen el doble de afinidad por ácidos grasos de cadena larga que aquellos con la forma nativa, lo cual podría llevar a un aumento de los AGL en la circulación con la consecuente lipotoxicidad.
E. Rol de los PPAR (Receptor del proliferador peroxosimal activado). Los PPAR son receptores intracelulares capaces de modular el funcionamiento de los órganos metabólicamente activos. Existen 3 tipos de PPAR (α, ß y γ). Los PPAR son esenciales para la diferenciación y proliferación normal de los adipocitos, como también para el almacenamiento de los ácidos grasos en ellos. Son capaces de aumentar la síntesis de adiponectina y de evitar la salida de AGL a la circulación37. No está clara la regulación endógena de los PPAR y, pero su modulación mediante agonistas puede determinar una disminución de la RI y, con esto, una mejoría en el SM.



ENFOQUE TERAPÉUTICO
El objetivo principal del tratamiento de individuos con SM es prevenir el desarrollo de enfermedad cardiovascular1. La terapia de primera línea está dirigida hacia la pérdida de peso y el control de los factores de riesgo mayores: C-LDL, hipertensión arterial y alteración en el metabolismo de hidratos de carbono. Por lo tanto, la evaluación inicial de todo paciente con SM debe considerar la valoración de su riesgo cardiovascular global.
La diferencia en el enfoque del manejo del SM como entidad clínica radica en optimizar el control integral de los factores de riesgo asociados mediante cambios en el estilo de vida, realización de actividad física, ingesta de una dieta equilibrada y suspensión del tabaquismo. La terapia farmacológica está indicada para los casos en que estas intervenciones no logren conseguir los objetivos planteados para los distintos factores de riesgo. No hay guías de manejo especiales para la hipertensión arterial, diabetes o dislipidemla en los pacientes con SM, por lo que debieran seguirse las guías o recomendaciones de práctica clínica vigentes


En la obesidad, el uso de fármacos está recomendado para pacientes seleccionados, en los cuales las modificaciones del estilo de vida no han tenido éxito. Existen tres drogas principales para el manejo de la obesidad. Orlistat inhibe la lipasa gástrica y pancreática, reduciendo en 30% la absorción de grasas. Produce reducción de peso significativa respecto a placebo en el primer año39 y logra reducir significativamente algunos FRCV y la RI40. Sibutramlna actúa inhibiendo la recaptación central de serotonina y norepinefrina, produciendo una sensación de saciedad. Reduce el peso en 4,6% comparado con placebo41, lo que se asocia a mejoría en los niveles de triglicéridos, C-HDL y glicemla en población obesa no diabética42,43. Rimonabant se había incorporado a este arsenal terapéutico. Actúa bloqueando al receptor canabinoide tipo 1. Comparado con placebo, redujo el peso en un promedio de 8,6 kg versus 2,3 kg44. Además de disminuir la ingesta alimentaria, inhibe la lipogénesis hepática y adipocitaria y aumenta las concentraciones de adiponectina45, mejorando el perfil lipídico y el control glicémlco y disminuyendo el número de pacientes con SM46. Rimonabant ha sido recientemente retirado del mercado farmacéutico por riesgo de depresión severa
La cirugía bariátrica es usada cada vez más frecuentemente para el tratamiento de la obesidad severa, logrando una reducción de peso de 23,4% a los 2 años y 16,1% a los 10 años de seguimiento, lo que se acompaña de una mejoría en los niveles de triglicéridos, C-HDL, glicemia, presión arterial y uricemia y una menor incidencia de diabetes47. La prevalencia de SM en obesos mórbidos sometidos a este tipo de cirugía se reduce hasta 95% al cabo de 1 año48.
Para el tratamiento de la dislipidemla, el grupo farmacológico de elección son las estatinas. Un análisis post-hoc del estudio STELLAR mostró el efecto beneficioso de todas las estatinas sobre los parámetros lipidíeos en pacientes con SM49. Debido al alto riesgo cardiovascular de estos pacientes, se suele requerir la asociación con otros fármacos. Los fibratos pueden ser útiles, ya que por su efecto sobre PPAR-a aportan beneficios adicionales en los niveles de triglicéridos y C-HDL50,51.
Considerando la fisiopatología del SM, se ha postulado que la inhibición del sistema renina angiotensina aldosterona (RAA) podría tener efectos beneficiosos más allá de su efecto antihipertensivo34. El bloqueo del sistema RAA con ramipril puede prevenir la aparición de diabetes en individuos con alto riesgo cardiovascular52, pero no así en pacientes de bajo riesgo53. El estudio LIFE mostró que losarían fue más efectivo que atenolol en reducir la mortalidad y morbilidad cardiovascular en pacientes diabéticos, hipertensos y con hipertrofia ventricular izquierda54. Telmlsartán, además de bloquear el receptor de angiotensina, es un agonista parcial de PPAR-y, lo cual le permitiría una acción insulino-sensibilizadora, con reducción de la glicemia plasmática y los niveles de insulina55.
En aquellos pacientes con metabolismo de los hidratos de carbono alterado, metformlna parece ser el fármaco más adecuado56. Además de controlar la glicemla en un importante número de pacientes, mejora la reactividad vascular en pacientes con SM y glicemias normales57. En el estudio UKPDS, el grupo que recibió metformina tuvo una reducción de la mortalidad cardiovascular y global al compararlo con los pacientes que recibieron sulfonilureas o insulina58. La asociación de metformina con pioglitazona ha mejorado el perfil lipídico en pacientes con SM59. Si bien el estímulo de PPAR-y por rosiglitazona pudiera ser beneficioso, no ha logrado reducir la mortalidad cardiovascular y actualmente su seguridad ha sido cuestionada60